8.06.2011

CONSULTA AL EXPERTO DE JUNIO 2011

PROGRAMA CONSULTA AL EXPERTO

COORDINADORA Dra Graciela León de González















MÉTODOS PARA DETERMINAR EL RIESGO DE TRANSMISIÓN DE ENFERMEDADES POR TRANSFUSIÓN

























PROFESOR INVITADO: Dr. Manuel Alvarez do Barrio

Médico adjunto. Laboratorio de enfermedades transmisibles. Servicio de Tipificación. Centro de Transfusión de la Comunidad Valenciana – España.  alvarez_man@gva.es







  

MÉTODOS PARA DETERMINAR EL RIESGO DE TRANSMISIÓN DE ENFERMEDADES POR TRANSFUSIÓN



I.                   DEFINICIONES.

Transfusión. Administración parenteral, con fines terapéuticos, de sangre, componentes de la sangre o derivados plasmáticos.

Enfermedad transmisible. La que puede pasar de una persona a otra por diferentes vías y mecanismos, incluida la transfusión.

Enfermedad infecciosa. La que está producida por un microorganismo. Prácticamente, todas las enfermedades infecciosas son transmisibles, de forma que los términos infecciosa y transmisible son considerados a veces como equivalentes cuando se refieren a la enfermedad. Existen enfermedades transmisibles por transfusión, como la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, que no están producidas por microorganismos.

Riesgo. Probabilidad de que una donación de sangre, capaz de transmitir una enfermedad, no sea detectada como tal y se distribuya para ser transfundida.1 Si no se usan pruebas de cribado para esa enfermedad y su prevalencia es alta, el riesgo se puede medir directamente.

Riesgo residual. Probabilidad de distribuir una donación capaz de contagiar una enfermedad, a pesar de haber puesto en práctica todos los medios a nuestro alcance para evitarlo. Si se usan pruebas de cribado para la enfermedad esa probabilidad es baja y el riesgo no se puede medir directamente.2

El conocimiento del valor del riesgo, real o estimado, es importante para tomar decisiones fundadas sobre la selección de donantes, la introducción o supresión de pruebas de cribado y la adopción de otras medidas de seguridad, como la inactivación o reducción de la carga vírica de la sangre, componentes sanguíneos y hemoderivados.



II.                LAS PRINCIPALES ENFERMEDADES TRANSMISIBLES POR TRANSFUSIÓN.

En principio, cualquier enfermedad infecciosa, incluso algunas de transmisión fundamentalmente digestiva, puede transmitirse por transfusión. La sangre es un medio excelente para la difusión de virus, bacterias y protozoos, aunque no de hongos, al menos de hongos patógenos. En un texto de reciente publicación dedicado a la microbiología de la transfusión3 no hay un solo capítulo que se refiera a las micosis.

A mediados de los 70 del siglo pasado existía, al menos en ciertos medios, una idea de control sobre las enfermedades infecciosas que hacía pensar incluso en su próxima erradicación total. Sin embargo, entre 1973 y 1994 se identificaron al menos 22 enfermedades o microorganismos nuevos, algunos tan importantes como Legionella pneumophila o los virus Ebola, del SIDA y de la hepatitis C.4 Desde los años 70 se han identificado una o más enfermedades infecciosas nuevas al año, de forma que hoy en día existen al menos 40 enfermedades que no conocía la generación anterior.5

A) Microorganismos para los que se realizan pruebas de cribado. (En todos o solo en algunos países, de forma generalizada o selectiva).

Treponema pallidum (sífilis), virus de la hepatitis B (VHB), virus de la inmunodeficiencia humana 1 y 2 (VIH-1/VIH-2), virus linfotrópicos de células T humanos (HTLV-I/II), virus de la hepatitis C (VHC), virus del Nilo Occidental (VNO), citomegalovirus (CMV), Tripanosoma cruzi (enfermedad de Chagas), Plasmodium spp (malaria), Parvovirus B19 (PVB19), virus de la hepatitis A (VHA).

B) Agentes clasificados en diferentes categorías o grados de prioridad por el Comité de Enfermedades Transmisibles por Transfusión de la AABB.6

1. Rojo (prioridad más alta). Agentes con riesgo probado para la seguridad transfusional y capacidad para producir desenlaces clínicos graves así como preocupación, entre la población y/o las autoridades.

Variante humana de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD), virus del Dengue y Babesia spp.

2. Naranja. Agentes con riesgo suficientemente probado que podrían pasar a la categoría superior.

Virus Chikungunya, virus de la encefalitis de San Luís, Leishmania spp. (Aquí figuran también Plasmodio y T cruzi).

3. Amarillo. Agentes con evidencia de riesgo para la seguridad transfusional bajo o ausente para los que existe preocupación entre la población y/o las autoridades.

Priones de la enfermedad de desgaste crónico, virus herpes humano 8 (HHV-8), variantes de VIH, virus de la gripe A subtipo H5N1, espumavirus de los simios y Borrelia burdogferi. (En esta categoría figuran también PVB19 y VHA).

4. Blanco. Agentes que han sido evaluados pero que actualmente no parecen representar un problema. Son un grupo sujeto a modificaciones a medida que cambian las circunstancias.



III.             LOS VIEJOS TIEMPOS: RIESGO ALTO Y DETERMINACIÓN DIRECTA DE LAS INFECCIONES TRANSMITIDAS POR TRANSFUSIÓN.

En 1989, antes de que estuvieran disponibles pruebas de cribado, contraían una hepatitis C postransfusional el 9.6% de los receptores en España, el 7.7% en Japón, el 3-4% en USA y el 0.5% en Reino Unido.7 Con estos valores, iguales o superiores a 1 caso de infección por cada 200 receptores, son posibles tres tipos de estudios para medir el riesgo directamente.

1. Investigación de casos.

La investigación de los donantes de productos recibidos por pacientes que desarrollan una infección después de haber sido transfundidos es el método más básico para establecer que una enfermedad se ha transmitido por transfusión. Esta modalidad de seguimiento de donantes, denominada trace-back, permitió determinar que el SIDA se transmite por transfusión. El seguimiento en sentido contrario, de los receptores de productos anteriores a la seroconversión de donantes que han seroconvertido, se denomina investigación retrospectiva o look-back.

Este tipo de estudios puede resultar útil para determinar el riesgo de transmisión transfusional de malaria, enfermedad de Chagas, babesiosis8 e infección por virus del Nilo Occidental.9,10

2. Estudios de prevalencia en bancos de muestras de donantes.

Se almacena muestras de un gran número de donaciones, que son analizadas para la presencia de agentes potencialmente transmisibles y se hace también seguimiento de receptores seleccionados. Esta evaluación retrospectiva proporciona una estimación del riesgo de transmisión de infección en el momento en que fueron recogidas las muestras.10

3. Estudios prospectivos de seguimiento de receptores.

El método más preciso para establecer directamente el riesgo de transmisión de infecciones por transfusión es el estudio controlado prospectivo de pacientes transfundidos.8,10

Un trabajo modélico de este tipo de estudios11 encontró 40 de 230 (17%) receptores de transfusión con hepatitis postransfusional después de 6 meses de seguimiento. Diez de ellos habían desarrollado hepatitis B, 1 hepatitis por citomegalovirus y 29 (12.3%) la entonces denominada hepatitis no-A, no-B, en 16 casos con ALT elevada. Dado que la mayor parte de estos 29 receptores estarían infectados por el virus de la hepatitis C, el porcentaje encontrado en este estudio concuerda con el comunicado años más tarde.7



IV.              LAS FUENTES DEL RIESGO TRANSFUSIONAL.

Las cinco causas de transmisión de infecciones por transfusión tradicionalmente reconocidas como más importantes son:8

1. La incidencia y prevalencia relativamente altas de enfermedades transmisibles por la sangre que son asintomáticas durante largos periodos de tiempo, cuyo padecimiento es ignorado muchas veces por sus portadores y que además pasan desapercibidas en una entrevista médica normal (VHB, VIH, VHC).

2. La existencia de un periodo de tiempo, denominado periodo ventana, durante el cual la enfermedad no puede ser detectada en el donante con las pruebas de cribado en uso.

3. Las variantes genéticas de algunos microorganismos, que se vuelven indetectables con las pruebas diseñadas para los gérmenes prototipo.

4. Los portadores crónicos asintomáticos con pruebas sistemáticamente negativas pero con capacidad para transmitir la infección.

5. Los errores de laboratorio e incluso administrativos, entre los que se pueden incluir como, al menos teóricamente, posibles:

-Discordancia en la identificación tubo/bolsa.

-No solicitud de una prueba que se hace de forma selectiva y cuya petición no es automática.

-Error en el funcionamiento de los analizadores.

-Reactivos defectuosos con disminución de la sensibilidad.

-Repetición de una prueba con muestra equivocada.

-Error de transcripción de resultados.

-Identificación errónea de productos que se deben destruir.

La incidencia y prevalencia de hepatitis B está disminuyendo debido sobre todo a la vacunación, de forma que en muchos países la mayoría de los donantes y receptores menores de 30 años se encuentran protegidos frente al virus que produce esta enfermedad. Cada vez hay menos donantes con hepatitis C, pero en España está aumentando el número de donantes habituales infectados por el virus del SIDA que acuden a donar.

La duración de los periodos ventana de las pruebas utilizadas ha disminuido de forma considerable, especialmente desde la introducción de las pruebas de cribado por análisis de ácidos nucleicos (NAT).

Periódicamente surgen variantes víricas que no son bien detectadas por las pruebas diseñadas para los virus prototipo. Un ejemplo es el subtipo O de VIH, que actualmente es detectado por todas las pruebas de cribado. En este momento existe preocupación por la existencia de alguna cepa de VIH que plantea problemas para ser detectada por pruebas NAT durante el periodo de ventana serológica, en el que tampoco es detectada con las pruebas de anticuerpos VIH.12

La utilización de pruebas NAT ha reducido, al menos teóricamente, la probabilidad de transmisión de infecciones por portadores de gérmenes infecciosos con pruebas de anticuerpos y/o antígenos negativas.

 Los errores de laboratorio y administrativos son cada vez menos frecuentes por la implantación de los sistemas de calidad, aunque continúan existiendo discordancias en la identificación tubo/bolsa y problemas de no solicitud de pruebas que se hacen solo a una parte de los donantes.



V.                 MODELOS MATEMÁTICOS DE ESTIMACIÓN DEL RIESGO.

A mediados de los años 90 se pudieron apreciar los efectos de las decisiones acertadas en relación con la seguridad transfusional, especialmente la introducción de pruebas de cribado cada vez más sensibles y específicas y también la consolidación de los sistemas de atenuación de la carga vírica de los derivados plasmáticos, la implantación de sistemas de calidad y la mejora en la selección de donantes.

La introducción del cribado anti-VHC evitó 40000 hepatitis C postransfusionales al año en USA13 En 1994 se podía afirmar que “El cribado de donantes de sangre para anti-VHC… ha eliminado prácticamente la hepatitis C postransfusional”.14

En esta situación de relativa tranquilidad, la detección de antígeno p24 de VIH-1 en las muestras de seroteca de dos donaciones anti-VIH negativas que habían transmitido el virus originó un debate que se encuentra magníficamente plasmado en un interesante e inusualmente extenso editorial de la revista Transfusion15 que concluye “El peso de la alarma social y la demanda de seguridad absoluta por un lado y de los costes y efecto de atracción y precedente por otro, se encuentran en equilibrio inestable y el fiel de la balanza puede inclinarse en una u otra dirección. Irónicamente, este problema surge cuando la sangre es más segura que nunca y realmente se está alcanzando el riesgo cero que el sentir social exige”.

Las pruebas de cribado y la mejora de la seguridad en general habían reducido los componentes infectados a niveles del orden de 1 por cien mil, que no son cuantificables directamente. Por otra parte, las presiones sociales y comerciales intentaban imponer la introducción de pruebas sobre cuya pertinencia era imprescindible tener datos objetivos y fiables. De aquí surgió la necesidad de estimar el riesgo, que ya no era directamente cuantificable, por medio de modelos matemáticos.



1. Estimación del riesgo en situaciones de cobertura incompleta del cribado.

El desconocimiento del agente causal, la ausencia de pruebas para detectarlo o la falta de recursos para implantar una prueba, así como la adopción parcial de la misma por carencias económicas son causas de riesgos altos e inversamente proporcionales al grado de cobertura del cribado. Según Schmuñis la probabilidad de recibir una donación infectada depende de: la prevalencia de la infección en la población de donantes, el grado de cobertura del cribado para esa infección y el índice de infectividad del germen causal.16

El modelo está concebido para situaciones en las que la mayoría de los donantes son donantes de primera vez que hacen donaciones dirigidas o de reposición, por lo que se asume que los números de donantes y de donaciones son intercambiables. Al ser nuevos la mayoría de los donantes, en vez de incidencia se usa la prevalencia, de la que se hace una corrección según la sensibilidad y especificidad de los reactivos utilizados. La prevalencia se calcula dividiendo el número de donantes positivos por el número total de donantes cribados y multiplicando este cociente por mil. El índice corrector para la prevalencia es el cociente entre la especificidad y la sensibilidad de las pruebas de cribado, expresadas ambas como tanto por uno.

La sensibilidad y especificidad de las pruebas pueden calcularse en el propio laboratorio, obtenerse de la bibliografía o del propio fabricante. En general, las tres fuentes proporcionan datos muy parecidos e incluso ocurre que en condiciones de trabajo óptimas la especificidad conseguida en el propio laboratorio es superior a la comunicada por el fabricante.

Así, la prevalencia corregida, PC, se calcula como:

PC = (donaciones positivas / donaciones cribadas) x 1000 x (especificidad / sensibilidad)

Y la probabilidad de recibir una donación infectada, P(R)

P(R) = PC x (1-tasa de cobertura de cribado) x 10.

La tasa de cobertura de cribado se expresa en tanto por uno y el producto anterior se multiplica por 10 para referirlo a 10000 donaciones, ya que la prevalencia está calculada sobre 1000 donaciones.

La probabilidad de ser contagiado por una donación infectada, P(I) se calcula multiplicando la probabilidad anterior por el índice de infectividad:

P(I) = P(R) x índice de infectividad.

En el trabajo citado16 de Schmunis, los índices de infectividad usados fueron: 90% para VIH, VHB y VHC y 20% para T cruzi.

 Como ejemplo, para la infección por VIH, con una prevalencia en 1997 de 3.36 por 1000 donantes, una prueba de cribado cuyas especificidad y sensibilidad son, respectivamente, 99.90% (0.999) y 99.99% (0.9999) y una tasa de cobertura de 97.97% (0.9797), considerando un índice de infectividad de 90%,

P(R) = 3.36 x (0.999 / 0.9999) x (1-0.9797) x 10 = 0.68 por 10000 donaciones y

P (I) = 0.68 x 0.9 = 0.61 por 10000 donaciones o  

La probabilidad de que un receptor de sangre resulte infectado por VIH es de 1 por cada 16393 donaciones.

Ventajas del modelo: facilidad de obtención de datos y sencillez de cálculos.

Limitaciones: solo es aplicable a situaciones en las que más del 80% de las donaciones son realizadas por donantes nuevos y en las que la cobertura del cribado no es completa. Si se criban el 100% de las donaciones, el término (1-tasa de cobertura de cribado) = (1-1) = 0, con lo que P(R) = 0 y P(I) = 0.



2. Estimación del riesgo basada en la incidencia y prevalencia.

El modelo que se describe a continuación, publicado por Schwartz y cols.,17 tiene en cuenta tres de las fuentes del riesgo citadas: donantes infectados, periodo ventana y error operacional o humano, además de la sensibilidad de las pruebas de cribado utilizadas. Para los donantes nuevos por un lado y repetidores por otro, calcula por separado el riesgo debido al periodo ventana, a la sensibilidad (exactamente, a lo que le falta a la sensibilidad de las pruebas para ser del 100%) y al factor de error. Suma los tres apartados para cada uno de los dos grupos de donantes y después calcula el riesgo global haciendo la suma ponderada, según la proporción de donantes nuevos y repetidores durante el periodo de tiempo considerado (que para este modelo puede fijarse en un año). Es decir:

RR = {pDN x P [(pv / 1825) + (1-s) + fe]} + {pDR x I [(pv / 365) + (1-s) + fe]}, siendo:

RR: riesgo residual, sobre la cantidad de donaciones utilizada como denominador de la prevalencia,

pDN: proporción de donantes nuevos (como tanto por uno),

P: prevalencia (donantes nuevos positivos / número total de donantes nuevos); se refiere a una potencia de 10 (cien mil o un millón) como denominador,

pv: duración del periodo ventana en días; en el caso de los donantes nuevos la duración del periodo ventana está referida a la media de la duración de la infección asintomática por VIH, considerada de 5 años (x 365 = 1825 días), mientras que para los donantes repetidores está referida a un año (365 días),

s: sensibilidad (como tanto por uno); en el trabajo original se le asignó un valor de 0.99,

fe: factor de probabilidad de error operacional o humano (0.001 ó 0.1%),

pDR: proporción de donantes repetidores (como tanto por uno),

I: incidencia (donantes repetidores positivos / número total de donantes repetidores); los denominadores usados para la incidencia y la prevalencia deben ser los mismos.

Este modelo requiere muy pocos datos, que además son fáciles de conseguir y es muy fácil de aplicar, ya que la ecuación en la que se ha sintetizado es muy sencilla aunque pueda parecer lo contrario.

Así, para un país en el que se obtuvieron 1724501 donaciones en un año, efectuadas por 955513 donantes repetidores (78%) y 263888 donantes nuevos (22%), con 71 donantes nuevos y 73 repetidores anti-VIH+, considerando una duración del periodo ventana de 22 días, una sensibilidad de 99.999% y un factor de error  operacional o humano de 0.001% ó 0.00001

P = 269 / 1000000;  I = 76.4 / 1000000, con lo que

RR = {0.22 x [269 x (22 / 1825) + 0.00001 + 0.00001]} + {0.78 x [76.4 x (22/365) + 0.00001 + 0.00001]} (por millón)

RR = 4.3 / 1000000 ó

Una probabilidad de 1 donación en periodo ventana serológico por cada 233000 donaciones aproximadamente.

Además de su fácil aplicabilidad, este modelo presenta dos ventajas:

Puede aplicarse a situaciones con cualesquiera proporciones de donantes nuevos y repetidores.

La diferencia entre el riesgo con la prueba en uso y el riesgo con una prueba nueva que tenga un periodo ventana de duración inferior, es el rendimiento de la nueva prueba o número de casos positivos que se diagnosticarían y que con la prueba antigua pasarían desapercibidos.

Y las siguientes limitaciones:

Puede ser difícil cuantificar con exactitud la sensibilidad de las pruebas utilizadas y el factor de error.

Es difícil establecer su validez para periodos de tiempo diferentes de un año.



3. Estimación del riesgo mediante el modelo de la incidencia/periodo ventana.

Este modelo, publicado por el grupo para el Estudio de la Epidemiología de Retrovirus en Donantes (REDS)2 es el que más se ha aplicado18. Considera que el riesgo de transmisión de una infección por transfusión depende de su incidencia en donantes repetidores y de la duración del periodo ventana de la prueba utilizada para el cribado.

Según este modelo, el riesgo residual, RR = I x PV, siendo

I, la tasa de incidencia por cien mil persona-años y

PV la duración del periodo ventana expresada como fracción de año, es decir los días que dura ese periodo dividido por 365.

Este producto se multiplica a su vez por 10, con lo que el valor del riesgo residual se considera expresado por millón de donaciones.2

La duración de los periodos ventana se obtiene de la bibliografía, por lo que “solo” hay que calcular la tasa de incidencia. Ésta se define como el número de personas de una población, recientemente infectadas, dividido por el tiempo durante el que todas las personas de esa población han estado expuestas a la infección. El número de personas recientemente infectadas, en este caso donantes con un resultado positivo confirmado que habían hecho donaciones negativas, es fácil de conseguir, incluso los responsables de las unidades de enfermedades transmisibles de los centros de donación lo tienen presente al día. El problema, como ocurre con muchas magnitudes epidemiológicas, lo plantea la obtención del denominador. El de la tasa de incidencia de donantes repetidores recientemente infectados, o que han seroconvertido, es la suma de los intervalos entre la primera y la última donación de todos los donantes repetidores de la población considerada durante el periodo (generalmente tres años) de estudio. Esta suma puede obtenerse directamente de los registros electrónicos de donantes por medio de una aplicación informática2,19 o  hacer una estimación de la misma, considerando que su valor es igual a la media del intervalo entre la primera y la última donación multiplicada por el número de donantes repetidores. Si, en un periodo de tres años (1095 días), la media entre la primera y la última donación es de 555 días con una desviación estándar de 281 días, la estimación de la media con una precisión del 10% de su valor y un nivel de confianza del 95% requiere la revisión de los intervalos de 384 donantes elegidos al azar. Según nuestra experiencia,20 después de haber calculado esos valores de media aritmética y desviación estándar con los registros de todos los donantes, el valor obtenido con los registros de 384 donantes fue de 581 días (media real + 4.7%).

Se considera donantes que han seroconvertido a los que presentan un resultado positivo confirmado para una prueba de cribado durante el periodo de estudio y que durante este periodo habían hecho al menos una donación negativa. Dividiendo el número de donantes que han seroconvertido por el número total de donantes repetidores en riesgo de seroconvertir (persona-años) y multiplicando el cociente por cien mil, tenemos la tasa cruda de incidencia por cien mil persona-años.

Para obtener la tasa ajustada de incidencia es necesario hacer las siguientes modificaciones:

En el caso de los donantes que seroconvierten, considerar como duración del intervalo para el cálculo de persona-años la mitad del tiempo transcurrido entre la última donación seronegativa y la seroconversión.

No incluir en el numerador los donantes que han seroconvertido y cuya donación inmediatamente anterior a la seroconversión fue desechada por algún resultado anómalo o por exclusión confidencial.2 No incluir en el denominador los intervalos de estos mismos donantes para el cálculo de persona-años.

Además, es necesario hacer un ajuste en la tasa de seroconversión para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) que tenga en cuenta la variabilidad de los patrones de antigenemia después de la infección primaria por este virus. Según este ajuste, se asume que el 70% de los infectados por virus de la hepatitis B (VHB) tienen antigenemia transitoria, el 25% tienen respuesta primaria de anticuerpos sin antigenemia detectable y el 5% llegan a ser portadores crónicos. Así, el porcentaje de donantes infectados por VHB, Fc, que se detectan mediante HBsAg es: Fc = [0.70 x (at / T)] + (0.25 x 0) + (0.05 x 1).

T es la mediana del intervalo entre donaciones de todos los donantes que durante el periodo de estudio seroconvierten para HBsAg y at la duración de la antigenemia transitoria, estimada en 63 días. En el artículo en el que se aplicó este modelo por primera vez2 el valor de T era de 119 días, con lo que

Fc = [0.7 x (63/119)] + 0.05 = (0.7 x 0.53) + 0.05 = 0.42.

Si con la prueba de cribado HBsAg solo se detecta el 42% de los donantes infectados recientemente por VHB, es necesario multiplicar la tasa de incidencia de HBsAg por 1/0.42 = 2.38 para obtener una estimación exacta del riesgo residual de infección por VHB. Aunque este factor de corrección debe ser calculado cada vez que se aplica el modelo, debido a que puede variar considerablemente entre poblaciones de donantes diferentes19 algunos autores21 han utilizado directamente el de la publicación original del grupo REDS.

Es conveniente obtener los límites del intervalo de confianza al 95% para la tasa de incidencia. Estos límites deben calcularse asumiendo que esta variable sigue una distribución de Poisson en vez de una distribución normal.

Calculada la tasa de incidencia de una infección por cien mil donante-años, se multiplica por la duración del periodo ventana de la prueba de cribado usada para prevenir esa infección. Esta duración en días se divide por 365 para expresarla como fracción de año y el producto resultante se multiplica a su vez por 10, para conocer el riesgo residual como probabilidad de que una donación infecciosa sea etiquetada y distribuida, por cada millón de donaciones. Para este valor final también se pueden establecer límites del intervalo de confianza al 95%: el límite inferior es el producto del límite inferior de la tasa de incidencia por el límite inferior de la duración del periodo ventana. El límite superior se calcula de forma análoga.

Al igual que el modelo basado en la incidencia y prevalencia de Schwartz, el modelo de la incidencia/periodo ventana permite hacer una estimación del rendimiento que tendría una prueba de cribado con una duración menor del periodo ventana. Para ello basta con restar al riesgo con la prueba de mayor duración el riesgo con la prueba de menor duración. Esta diferencia es el número de infecciones que se evitarían con la nueva prueba o rendimiento de la misma. Al introducir el nuevo procedimiento de cribado podemos comparar el rendimiento estimado con el realmente obtenido y comprobar la validez del modelo. En general, teniendo en cuenta que los intervalos de confianza de los valores obtenidos son amplios, la concordancia es aceptable, no solo entre los diferentes modelos22, sino también entre rendimientos estimados y rendimientos encontrados. En ocasiones la discordancia  entre el rendimiento estimado y el observado nos alerta del aumento o del descenso de infecciones recientes en donantes.

Los propios autores del modelo han considerado cuatro limitaciones2 del mismo:

No tiene en cuenta el riesgo debido a los donantes nuevos, ya que está pensado para situaciones en las que los donantes repetidores hacen alrededor del 80% de las donaciones. Este inconveniente puede obviarse, ya que actualmente se admite que la tasa de incidencia en los donantes nuevos es 2.4 veces mayor que entre los donantes repetidores.22

La duración de los periodos ventana, que en el momento en que empezó a aplicarse el modelo eran menos exactas que en la actualidad.

La existencia de infecciones crónicas seronegativas. Es probable que esta limitación haya ido perdiendo importancia a medida que han ido mejorando las técnicas diagnósticas y, con la introducción de pruebas basadas en la tecnología de ácidos nucleicos, debe ser inapreciable.

La proporción que los donantes estudiados representan sobre el total de donantes del país. Las conclusiones del trabajo inicial demostraron ser válidas y se realizaron con el 9% de los donantes de Estados Unidos.



4. Estimación del riesgo basada en la tasa de detección de donantes infectados recientemente.

Al conocer con más exactitud la duración de los periodos ventana de las pruebas utilizadas para el cribado, se ha podido desarrollar un modelo23 para la estimación del riesgo residual basado en el rendimiento de las pruebas NAT, es decir, en el número de casos de donantes con pruebas de serología negativas y pruebas NAT positivas, que corresponden a infecciones recientes.

En la tabla siguiente figuran la denominación y la duración de los periodos ventana de las pruebas para VIH y VHC



Tabla 1. Duración de los periodos en los que las infecciones por VIH y VHC son detectadas por diferentes marcadores

PERIODO
VIH
VHC
T-I: de 1 copia/20 mL hasta detección por ID-NAT
5.6 días
4.9 días
T-II: de detección por ID-NAT a MP-NAT
3.4 días
2.5 días
T-IIIa: de MP-NAT a Ag p24 de VIH-1
6 días
x
T-IIIb : de Ag p24 a Western Blot
5.3 días
x
T-III: de MP-NAT a EIA 3ª generación
X
50.9 días

ID-NAT: análisis de ácidos nucleicos en donación individual; MP-NAT: análisis de ácidos nucleicos en mini-pool; EIA: enzimoinmunoanálisis. Para VIH el periodo T-III de MP-NAT a anti-VIH puede establecerse en 13 días, con lo que la duración total del periodo ventana serológico queda en los 22 días habitualmente reconocidos, frente a 15 para Ag p24 de VIH-1.



Para este modelo, las donaciones NAT positivas con serología negativa (que representan el rendimiento de las pruebas NAT) corresponden a infecciones recientes o casos incidentes. Se puede estimar la magnitud persona-años como la suma de todos los periodos de tiempo durante los que las donaciones estuvieron en riesgo de presentar un resultado NAT+ con serología negativa. Esta magnitud se puede calcular multiplicando el número de donaciones cribadas por el periodo T-III (50.9 días) para anti-VHC y por 13 (si se usa anti-VIH como prueba serológica de cribado) ó 6 días (si se usan pruebas con Ag p24) para serología de VIH. Para expresar estos periodos como fracción de año se divide su duración por 365.25 (los días reales de un año natural).24

La realización de unas sencillas operaciones aritméticas permite concluir que se puede calcular el riesgo multiplicando el cociente (número de casos detectados por NAT / total donaciones cribadas) por el cociente entre los dos periodos de interés, que en el caso del riesgo asociado con el cribado por MP-NAT es el cociente (T-I + T-II) / T-III (es decir: 7.4 / 50.9) para VHC y el cociente (T-I + T-II) / T-IIIa (es decir: 9 / 6 días si se usan prueba serológicas que, como las denominadas Combo, incluyen anti-VIH y Ag p24) para VIH.23

Esta nueva estrategia presenta la ventaja de que tiene en cuenta la aportación tanto de los donantes repetidores como de los nuevos al riesgo de transmisión de infecciones por transfusión. Además, los datos necesarios para su aplicación son fáciles de obtener. Solo se puede aplicar si se utilizan pruebas NAT y, por otra parte,  no se ha podido adaptar a las pruebas NAT para VHB.



5. Estimación del riesgo de transmisión de VHB, VHC y VIH por donaciones en periodo ventana no detectadas por NAT.

Recientemente se ha aplicado en España25 el modelo más complejo (al menos aparentemente) para estimar el riesgo.26 Este modelo considera que, a pesar del importante aumento de la seguridad transfusional que se ha conseguido, queda un riesgo debido a las donaciones efectuadas en la denominada fase de eclipse, en la que la carga vírica se encuentra por debajo del límite de detección de las técnicas NAT actualmente disponibles.

Según este modelo, la probabilidad (P) de encontrar una donación infecciosa no detectable por NAT, puede calcularse como

P = (t x Dconv x 106) / (miid x Dtotal), siendo

t, duración de la fase eclipse (11 días para VIH, 7 para VHC y 25 para VHB),

Dconv, donantes repetidores que han seroconvertido durante el periodo de tiempo considerado,

miid, mediana del tiempo transcurrido entre la última donación negativa y la donación positiva de los donantes que han seroconvertido para cada marcador de infección,

Dtotal, número de donantes repetidores que han hecho donaciones durante el periodo de tiempo considerado.

Este modelo presenta tres ventajas:

Permite estimar el riesgo de transmisión de VHB por donantes infectados recientemente.

Tiene en cuenta el riesgo debido a donantes repetidores y nuevos.

Los datos necesarios para su aplicación son fáciles de obtener.



VI.              LOS NUEVOS PATÓGENOS TRANSMISIBLES POR TRANSFUSIÓN.

Además de los gérmenes, especialmente virus, que hasta ahora suponían la principal amenaza para la seguridad microbiológica de la sangre, en los últimos años están apareciendo otros microorganismos que suponen un cambio en el paradigma de patógeno transmisible por transfusión.22

En la tabla siguiente se exponen las principales diferencias entre ambos grupos de gérmenes.



Tabla 2. Diferencias entre los viejos y nuevos patógenos que amenazan la seguridad transfusional



Antiguos (VHB, VIH, HTLV, VHC, T cruzi)
Nuevos
Asintomáticos en periodos largos
Algunos producen síntomas inespecíficos
Infecciones crónicas
Infecciones transitorias (VHA, VNO)
Transmisión transfusional probada
Transmisión no probada (HHV8, SARS-CoV)
Producen enfermedad, a veces mortal
Algunos no producen enfermedad (VHG, REH)
Transmisión persona-persona
Agentes zoonóticos (VNO, ChV, Dengue)

HTLV: virus linfotrópico de células T humano; VHA: virus de la hepatitis A; VNO: virus del Nilo Occidental; HHV8: virus herpes humano-8; SARS-CoV: coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave; VHG: virus de la hepatitis G; REH: retrovirus endógenos humanos; ChV: virus Chikungunya).



El cálculo del riesgo medio de transmisión de virus del Nilo Occidental por transfusión requiere un enfoque diferente al utilizado para los otros virus27

Riesgo medio = {[(R x PA x DVA) +  (R x PS x DVS)] x 0.1 x I} / L siendo

R: cociente entre el número total de personas infectadas por VNO y el número de éstas que desarrollan encefalitis o meningitis; su valor durante el brote de Queens en 1999 fue de 140:1.

PA: proporción de personas infectadas por VNO que no desarrollan síntomas (0.79).

DVA: duración media de la viremia en los infectados asintomáticos (6.3 días).

PS: proporción de infectados por VNO que desarrollan síntomas (su valor es 1-PA = 0.21).

DVS: duración media de la viremia en los infectados sintomáticos antes de la aparición de síntomas (2.83 días)

0.1: factor que se introduce porque la incidencia está referida a 100000 personas y el riesgo a 10000.

I: incidencia (número de casos en cada zona afectada, dividido por la población total y multiplicado por 100000).

      L: duración del brote, expresada en días.

Sustituyendo los valores conocidos en la ecuación de arriba, queda

Riesgo medio (por diez mil donaciones) = (78 x I) / L

Los límites inferior y superior de los intervalos de confianza al 95% (CIs) del riesgo medio de transmisión de VNO se calculan multiplicando los CIs de la incidencia por 78 / L.



VII.           REFLEXIONES FINALES.

  1. Nunca la sangre ha sido tan segura como en el momento actual, pero es necesario mantener una vigilancia constante porque no dejan de surgir nuevos agentes infecciosos que amenazan la seguridad microbiológica de las transfusiones.
  2. Además de las pruebas de cribado debe prestarse atención al proceso de selección de donantes. En un gráfico de gran valor pedagógico y repetido en muchas publicaciones sobre el riesgo residual,22 el Dr. MP Busch ilustra la importancia de este proceso mostrando como consiguió reducir el riesgo de transmisión de VIH desde más de 1.5 por cien donaciones a menos de 0.5 por cien donaciones antes de la introducción de la primera prueba de cribado.
  3. Es previsible que en los próximos años tengamos que hacer frente a una reducción de los recursos económicos disponibles,28 que supondrá tener menos medios materiales y menos personal para hacer más trabajo cobrando menos dinero. A esto habrá que añadir una menor disposición de los fabricantes de equipos de análisis y de reactivos para suministrar productos, a veces hechos a medida, con rapidez y sin garantía completa de recuperar el capital invertido. En esta situación tenemos la obligación de tomar medidas, para optimizar los recursos con sentido común, del tipo de las siguientes:
  4. Un sistema adecuado de selección de donantes puede ser más efectivo para prevenir el riesgo que la realización de pruebas de cribado y generalmente resulta más barato.
  5. Un sistema de calidad bien organizado y una base sólida de donantes habituales son igualmente efectivos para garantizar la seguridad de la sangre.
  6. Por debajo de cierto número de pruebas, los gastos adicionales de controles, calibradores, amortización y mantenimiento de equipos, encarecen el coste unitario de cada prueba hasta valores inadmisibles. A menos que las distancias o las malas comunicaciones sean un obstáculo importante, la centralización del procesamiento de muestras es imprescindible para reducir costes.
  7. La disminución de recursos económicos, humanos e incluso de espacio limitan el número de pruebas que se pueden realizar, de forma que no se puede introducir una prueba para cada microorganismo nuevo transmisible por transfusión. Por este motivo, cada vez serán más importantes los métodos de atenuación de la carga infecciosa de los componentes sanguíneos, sin dejar de tener en cuenta las limitaciones de estos métodos.
  8. Para tomar decisiones correctas necesitamos disponer de información fiable. Aunque la recogida de información no es un proceso gratuito supone unos gastos que generalmente son asequibles. Recientemente29,30 se ha apuntado la importancia de disponer de información sobre aspectos de la medicina transfusional en los que tenemos muchas carencias, no solo en cuanto a los denominadores de datos de donantes y receptores, sino también, a veces, de los numeradores, de forma que al enfrentarnos a los valores de ciertas magnitudes nos encontramos con que solo tenemos la línea del quebrado.



Referencias.

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ACERCA DEL AUTOR

Curriculum vitae de Manuel Álvarez do Barrio



            Lugar y fecha de nacimiento: Valencia, 11 de Agosto de 1954.

            Licenciado en Medicina y Cirugía por la Universidad de Valencia.

            Especialista en Análisis Clínicos después de cuatro años como Médico Interno Residente (MIR) en los servicios de Bioquímica, Hematología y Microbiología del Hospital General Universitario de Elche.

            Grado de doctor por la Universidad Miguel Hernández de Elche.

            Entre 1992 y 2009 ha desempeñado la función de facultativo responsable del laboratorio de Serología y Enfermedades Transmisibles del Centro de Transfusión de Alicante. Entre 1992 y 1999 simultaneó esta función con la de facultativo responsable del Banco de Tejidos de ese Centro.

            Desde Junio de 2009 es uno de los dos facultativos responsables del laboratorio de Serología y Enfermedades Transmisibles del Centro de Transfusión de Valencia.

            También desde Junio de 2009 es el coordinador del Grupo de Enfermedades Transmisibles de la Sociedad Española de Transfusión Sanguínea y Terapia Celular.

            Ha presentado 72 comunicaciones a congresos nacionales y 11 a congresos internacionales.

            Tiene 13 trabajos publicados en revistas nacionales y 7 en revistas de ámbito internacional.

            Ha presentado 19 ponencias en congresos y reuniones de diferentes sociedades.

            Ha participado como docente en 16 cursos, la mayoría impartidos por la Escuela Valenciana de Estudios de la Salud.


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