COMPONENTES SANGUÍNEOS IRRADIADOS: INDICACIÓN CLÍNICA

Bernardo Camacho Rodríguez MD.
Director Hemocentro Distrital de Bogotá

La enfermedad injerto contra huésped (EICH), es la principal complicación de los transplantes de células hematopoyéticas y del trasplante de órganos que contengan células linfoides. La interacción de estas células, con las células de los tejidos blancos conduce a una serie de manifestaciones clínicas inflamatorias y/o fibrosantes, desde muy leves a muy severas, pudiendo conducir a la muerte del receptor. La EICH asociada a transfusión es de muy baja incidencia, pero con un alto índice de mortalidad. Debido al creciente número de trasplantes, su ocurrencia puede ser cada vez mayor, especialmente entre los receptores de trasplante de médula ósea alogénica (TMO). La denominación de EICH fue propuesta por Simonsen y Billingham en 1966, quienes enunciaron los criterios para la presentación de entidad que siguen teniendo vigencia:

• El injerto debe contener células inmunologicamente competentes.
• Antígenos titulares del receptor diferentes de los del donante.
• Receptor inmunocomprometido.

Las células T transfundidas, son las responsables de la inducción de la EICH, pues presentan una actividad citolítica y/o ayudadora frente a las células del receptor, que expresan antígenos diferentes. Las células efectoras de la respuesta inmunológica son los linfocitos T principalmente CD4+ y CD8+. En la piel y el tracto gastrointestinal estas células efectoras producen daño celular, promoviendo la apoptosis. También afectan el hígado.

La EICH tiene dos formas de presentación clínica: aguda y crónica, con características clínicas, inmunológicas e histológicas diferentes.

La EICH aguda, se presenta dentro de los 100 primeros días post- trasplante, especialmente entre los días +7 a +21. La forma crónica, se manifiesta después de los 100 días. Según las diferentes series, puede afectar entre el 6 y el 90 % de los pacientes, y este rango es debido a las diferencias de los protocolos de trasplante, las modificaciones terapéuticas, la profilaxis y los factores de riesgo del receptor. En adultos que reciben trasplante alogénico HLA idéntico, la frecuencia promedio de EICH aguda puede ser del 35%.

La EICH aguda se manifiesta con mayor frecuencia entre los días +7 a +21 después de la toma del injerto, que se define por la presencia de un recuento de neutrófilos igual o mayor de 500/ul en sangre periférica, se presenta un compromiso cutáneo, hepático y gastrointestinal y se manifiesta por fiebre, rash cutáneo del tipo de erupción maculopapular eritematosa central que se extiende y que puede progresar a eritrodermia generalizada con bullas, diarrea, nauseas, vómito, diarrea acuosa y/o sanguinolenta, hepatitis, linfadenopatía y pancitopenia por aplasia medular. Se pueden encontrar cambios típicos en ganglios y bazo. La mortalidad es superior al 80%.

La EICH crónica aparece después de 100 días post-trasplante, es una enfermedad multisistémica con grados variables de queratoconjuntivitis sicca, enfermedad hepática, similar a la cirrosis biliar primaria, diarrea, bronquiolitis obliterante, polimiositis y neuropatía periférica, hay un compromiso de la piel, hepático, ocular y oral.

Los pacientes en riesgo para desarrollar la EICH-AT (asociado a transfusión), son los que tienen una profunda deficiencia en la inmunidad mediada por células, o los que tienen antígenos de histocompatibilidad compartidos con el donante y no reconocen las células donadas como extrañas. El tratamiento de la enfermedad es casi totalmente inefectivo y la condición es generalmente fatal (Nivel de Evidencia III). Por tanto la prevención, más que el tratamiento, es la clave para reducir la mortalidad asociada.

La irradiación gamma de los componentes sanguíneos celulares es el método aceptable para prevenirla (evidencia grado III). Los componentes que deben ser irradiados son: la sangre total, los concentrados de hematíes, las plaquetas y los concentrados de granulocitos. La irradiación de estos productos se puede hacer con rayos gamma a partir de una fuente de cesio-137 o cobalto-60. También se están empleando con la misma efectividad de irradiación los rayos X. Pequeñas diferencias en la permeabilidad de la membrana eritrocitaria fueron encontradas entre las unidades irradiadas con rayos X y radiación gamma; sin embargo, estas diferencias probablemente no sean clínicamente significativas. Algunos estudios recientes, muestran que una dosis de 2500 cGy inactiva completamente las células T en unidades de GRE irradiados con cobalto-60.

La dosis habitual de irradiación es de 25 Gy o 2500 rads en la parte central de la unidad y de 15 Gy o 1500 rads en las otras partes de la unidad, su objetivo es bloquear la mitosis de los linfocitos, haciéndolos incapaces de proliferar e injertarse, con lo cual se disminuye el riesgo inmunológico asociado a la transfusión de sangre o componentes sanguíneos en pacientes trasplantados.

Mediante la irradiación se logra la depresión inmunológica de los linfocitos, sin causar daño a plaquetas y otros elementos sanguíneos. La desventaja de los glóbulos rojos irradiados es que se acorta el período de vida media a 28 días a partir de la irradiación. La leucorreducción no substituye la irradiación pues no es efectiva en prevenir la EICH.

INDICACIONES ACEPTADAS

• Receptores de trasplante de órganos o trasplante de médula ósea inmunocomprometidos.
• Pacientes con alteraciones hematológicas en quienes el trasplante de médula ósea alogénico es inminente.
• Neonatos que reciben transfusiones intrauterinas o exanguinotransfusiones seguidas de transfusión intrauterina.
• Exanguinotransfusión neonatal o uso de oxigenación por membrana extracorpórea.
• Pacientes con enfermedad de Hodgkin.
• Pacientes con inmunodeficiencia congénita mediada por células.
• Receptores de donaciones de parientes biológicos.
• Receptores de donaciones de donantes HLA cruzados.
• Receptores que son heterocigotos a locus HLA, para el cual el donante es homocigótico y comparte un alelo.
• Semanas previas y durante la recogida de progenitores hematopoyéticos.
• Pacientes tratados con análogos de las purinas: fludarabina, cladribina y pentostatina.
• Anemia aplástica severa.
• Linfoma no Hodgkin.
• Transplante alogénico y autólogo de progenitores hematopoyéticos desde el acondicionamiento hasta al menos dos años después.
• Pacientes con inmunodeficiencia severa.

POSIBLES INDICACIONES

• Individuos sometidos a terapia inmunosupresora, especialmente cuando son susceptibles a infecciones oportunistas.
• Pacientes con tumores sólidos que se hallan inmunosuprimidos debido a quimioterapia e irradiación.
• Neonatos de bajo peso al nacer (menos de 1200 g).
• Pacientes con SIDA que tienen además infección oportunista.
• Pacientes con malignidad hematológica diferente a la enfermedad de Hodgkin.
• Transfusiones de granulocitos.

No necesitan ser irradiados los productos no celulares, como el PFC, CRIO y concentrados de factores de la coagulación. La irradiación gamma a 25-50 Gy se debe usar para irradiar componentes sanguíneos celulares (Nivel de Evidencia III). La dosis central mínima es de 25 Gy, y la dosis mínima a cualquier punto de15 Gy.

Para el desarrollo de la EICH-AT, además de las células inmunocompetentes en el componente transfundido, debe existir disparidad entre donante y receptor de antígenos de histocompatibilidad menor y mayor y la incapacidad del receptor de eliminar las células donadas (Nivel de Evidencia III).

La EICH-AT ha ocurrido en pacientes inmunocomprometidos que reciben plasma fresco con 10 log 4 linfocitos por Kg (Nivel de Evidencia III). El número de linfocitos en casi todos los componentes celulares excede ese nivel y es suficiente para causar EICH en un receptor inmunocomprometido (evidencia IV). Las excepciones son el PFC, CRIO, concentrados de factores de la coagulación y otros componentes sanguíneos acelulares (Nivel de Evidencia IV). No hay casos de EICH-AT con glóbulos rojos congelados desglicerolizados, pero no se ha evaluado el verdadero riesgo de este componente.

La falta de disparidad HLA en receptores de donaciones dirigidas se ha asociado con una incidencia aumentada de EICH-AT (Nivel de Evidencia III). Por tanto, se puede esperar que todos los componentes celulares causen EICH-AT en receptores inmunocompetentes en una apropiada condición de histocompatibilidad.

Se llama la atención al extender la consideración de inmunosupresión a pacientes que reciben nuevos análogos de las purinas que son inmunosupresores como también citotóxicos (Nivel de Evidencia III).

El donante familiar en primer grado comparte al menos un haplotipo y aun puede ser histocompatible con el receptor. En comparación con los donantes no familiares, el riesgo de que la familia del donante tenga suficiente compatibilidad HLA para causar EICH-AT es 7 a 17 veces más alta con el padre del donante, 4 a 9 veces más alta que un hermano y 1.5 a 5 veces más alto que un familiar en segundo grado (Nivel de Evidencia II).

Para componentes suministrados en requerimiento de plaquetas HLA cruzadas, el 40% puede ser suficientemente homocigótico como para incrementar el riesgo de EICH-AT en receptor inmunocompetente (Nivel de Evidencia II, III).

No hay estudios aleatorios que evalúen la eficacia de la irradiación gamma para prevenir la EICH-AT en grupos de alto riesgo. Sin embargo, la experiencia clínica y la racionalidad científica permiten suponer que el uso es apropiado, sin necesidad de estudios éticos futuros. En un estudio retrospectivo, con comparación de controles históricos, los componentes irradiados disminuyeron la incidencia de EICH-AT de 30% a 13% en neonatos sometidos a exanguinotransfusión (Evidencia Grado III).

La limitada experiencia clínica demuestra que la leucorreducción no es efectiva, y que la filtración no debe ser usada como alternativa de la irradiación (Nivel de Evidencia III).

La capacidad de la irradiación ultravioleta para reducir el riesgo de EICHAT no se ha probado totalmente, y debe ser considerada en investigación (Nivel de Evidencia III-2 III-3 y IV) (Recomendación Grado C).

IRRADIACIÓN DE COMPONENTES SANGUÍNEOS

El riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en pacientes transfundidos, con cáncer, se estima entre el 0.1 y el 1% (185) (Nivel de Evidencia III). Posiblemente el riesgo es mayor en pacientes tratados con análogos de las purinas (Nivel de Evidencia III) y en pacientes con enfermedad de Hodgkin manejados con radio y/o quimioterapia (Nivel de Evidencia III) y existe un riesgo transitorio en pacientes manejados con quimioterapia intensiva (Recomendación grado B).

La irradiación de componentes sanguíneos se considera conveniente en pacientes receptores de trasplante de médula ósea y en individuos con enfermedad de Hodgkin, y una posible indicación en los pacientes sometidos a manejo de quimioterapia intensiva (Nivel de evidencia III-1, III-2, III-3 Y IV)

La siguiente tabla, muestra la supervivencia de distintas preparaciones de eritrocitos, 24 horas post-transfusión sometidos a diferentes dosis de irradiación.

NOTA: La radiación gamma de los componentes sanguíneos no sirve para reducir la formación de aloanticuerpos, ni evitar reacciones transfusionales febriles no hemolíticas, ni para inactivar microorganismos.

Se encuentran en desarrollo otros métodos fotoquímicos (PCT) de inactivación de bacterias y virus patógenos en los componentes sanguíneos, usando psoralen y luz ultravioleta A, que pueden servir como profilaxis de la EICH. Varios reportes, documentan la eficacia de estos procedimientos fotoquímicos para inactivar células T y prevenir la EICH

La tabla II muestra de manera comparativa las guías, métodos e indicaciones de irradiación de componentes sanguíneos en los Estados Unidos, el Reino Unido y el Japón.

• Durante el periodo 2008-2009 no se reportaron casos de EICH con componentes irradiados en el Hemocentro Distrital.
• Durante el año 2008 el 13% de los componentes irradiados fueron procesados en el Hemocentro y el 87% en otras instituciones, mientras en el 2009 el 21% de los componentes irradiados fueron del Hemocentro y el 79% de otras instituciones.
• El componente más irradiado en el año 2008 fue el de glóbulos rojos representando un 43,4% , seguidos de las plaquetas de aféresis 31,3% , plaquetas estándar 24,5% En el 2009 fue el concentrado de plaquetas estándar, representó 38,9% seguido de los glóbulos rojos con 37,6% y plaquetas de aféresis 23,5%
• En el 2009 se incrementó la irradiación de componentes sanguíneos en un 297%, con relación al 2008.

Referencias Bibliográficas

1. Revista Asociación Colombiana de Alergia, Asma e Inmunología, Volumen, 10 No 4 Diciembre 2001. Enfermedad Injerto contra huésped. Margarita María Velásquez Lopera. MD.

2. Guías de práctica clínica basada en la evidencia, Medicina transfusional en situaciones especiales; Dr. Armando Cortés Buelvas, Dr. Pedro Rovetto, Dr. Fabio Pereira, Dr. Alvaro Gómez, Dra. Marcela Granados; pág. 42 2.

3. Indian J Med res 122, November 2005, pp 371-373.

4. Transfusion Medicine Bulletin Vol 2, No1 May 1999.

5. Guidelines for Irradiation Of Blood Banks Components. Second edition 2004 New York State Council on Human Blood and Transfusion Services.

6. Transfusion Medicine, 2000, Vol10. pp 310-315

7. Vox Sanguinis 2005, 89, 215-219

8. British jourenal of Heametaology, 2002, 117,275-287.

9. Bloods Reviews 2000, 14, 130-144

10. Transfusion, Volume 46, January 2006, 34-40

11. Guidelines for Gamma Irradiation Blood Components, Australian and New Zeland Society of Blood Transfusion, 2003.

12. Guía sobre la transfusión de componentes sanguíneos y derivados plasmáticos; Sociedad Española de Transfusión Sanguínea; segunda edición, 2003; pág. 51 - 53.

13. Guía de terapia transfusional en urgencias; Patricia Tamayo, Martha Mora Lozano; capítulo XVIII 4.

14. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia; 2000; 16(2):78-89.

15. Revista Colombiana de Cancerología; vol.7, no.2; Bogotá, Junio 2003. Capítulo 8.

16. Reglamento Técnico MERCOSUR y Medicina Transfusional.

17. Estándares de Trabajo para Servicios de Sangre; Tercera Edición; Julio 2004; OPS/OMS

VOLVER AL BLOG