7.27.2010

USO DE PLASMAFÉRESIS TERAPÉUTICA EN EL MANEJO DE PACIENTES CON TRASPLANTE RENAL


OSCAR ANDRÉS PEÑUELA BRICEÑO
Profesor Fisiología Universidad Militar Nueva Granada. Coordinador de Transfusión Clínica Shaio
JACQUELINE PEREA RONCCO
Directora Laboratorio Clínico, Clínica Shaio
RESUMEN
La aféresis terapéutica es el procedimiento por el cual se separa la sangre del paciente y una parte se remueve o manipula, mientras que la otra retorna al paciente. El intercambio de plasma terapéutico o plasmaféresis se ha utilizado con éxito en el tratamiento de muchos desórdenes hematológicos, neurológicos, renales, reumáticos y metabólicos. En muchas situaciones clínicas, la plasmaféresis se utiliza para remover macromoléculas tóxicas o patogénicas (anticuerpos, proteínas plasmáticas anormales). Se estima que se presenta rechazo humoral agudo en el 2% a 10% de los pacientes trasplantados de riñón, con tasas de sobrevida del injerto a un año del 15% a 50%. Esta, es una patología que requiere de un diagnóstico y una intervención temprana. El uso de la plasmaféresis en el trasplante de órgano sólido es un área de creciente interés. A pesar del gran número de pacientes que requieren de un trasplante de órgano sólido, pocos tienen finalmente acceso a éste, entre otras causas, por falta de compatibilidad de los sistemas antigénicos entre el donante y el receptor. En ese sentido, el presente trabajo se convierte en la primera iniciativa para utilizar de manera protocolaria, la plasmaféresis terapéutica en el manejo de los pacientes con rechazo humoral agudo, y plantea la posibilidad de empezar a realizar dicho procedimiento a aquellos pacientes que, por su alta inmunización, no pueden recibir aún un injerto compatible. Se demuestra que, aplicando de forma temprana plasmaféresis terapéutica, en pacientes seleccionados, puede ser posible salvar la función del injerto y mejorar las condiciones de vida de éstos pacientes, que hasta ahora en nuestro país, no tienen ningún soporte.
Palabras clave: trasplante, riñón, rechazo humoral agudo, plasmaféresis terapéutica.

INTRODUCCIÓN
Durante las pasadas dos décadas, los procedimientos de aféresis terapéutica han recibido un soporte sólido y basado en la evidencia, sobre su utilidad en ciertas patologías que incluyen alteraciones neurológicas, cardiovasculares, reumatológicas, inmunológicas, entre otras (1). El término aféresis, se refiere a la separación de un volumen de sangre para ser removida o manipulada, mientras que el remanente retorna al paciente.
Los procedimientos de aféresis terapéutica pueden ser clasificados como intercambios selectivos de componentes sanguíneos, o como la remoción selectiva de los mismos. El intercambio de componentes incluye eritrocitoaféresis y plasmaféresis; ejemplos de remoción selectiva incluyen leucocitoaféresis, trombocitoaféresis y aféresis de lipoproteínas de baja densidad.
Los procedimientos de aféresis terapéutica pueden ser realizados por centrifugación o por filtración. La primera, separa los componentes sanguíneos de acuerdo con la densidad, lo cual refleja la gravedad específica de cada componente. Los instrumentos operan por flujo continuo o discontinuo, reflejando la sincronía con la que se hace la remoción y la reinfusión.
Para evitar la coagulación, se debe mezclar el volumen removido con una solución anticoagulante (a razón de 10 a 14 partes de sangre total y una parte de ACD-A). La sangre anticoagulada entra a la cámara de centrifugación donde es separada en capas de componentes. Los eritrocitos, más densos, se sedimentan, mientras que el sobrenadante corresponde al plasma. Con densidad intermedia quedan las plaquetas, los granulocitos y las células madre.
En los procesos de intercambio de componentes, el plasma o los eritrocitos no deseados se bombean a una bolsa de desecho, mientras que se envía un volumen de la sustancia de reemplazo (plasma, albúmina) y se mezcla con el remanente de sangre para su posterior retorno al paciente. En los procesos de filtración, la tecnología emplea el mismo concepto que la hemodiálisis y la ultrafiltración: usa una membrana que es permeable a proteínas de alto peso molecular pero no a los elementos celulares. Su uso es limitado a los procedimientos de plasmaféresis y a aquellos que remueven partes específicas del plasma. El tamaño de los poros varía entre 0,2 y 0,6 µm y permiten el paso de proteínas de más de 500.000 Da.
Los estudios que comparan los procedimientos de plasmaféresis por técnicas de filtración y centrifugación encuentran similitud en su seguridad y eficiencia (2). Los procedimientos que usan filtración son quizá más rápidos, dependiendo del hematocrito del paciente y del tamaño de poro del filtro. Por otro lado, sólo la centrifugación puede ser utilizada para remover elementos celulares.
PLASMAFÉRESIS TERAPÉUTICA
Principios básicos
La plasmaféresis terapéutica es la más antigua y utilizada de las modalidades de aféresis. El conocimiento de los principios fisiológicos y hemodinámicos que la respaldan es fundamental. La realización del procedimiento asume que: 1) la enfermedad está relacionada con la presencia de una sustancia en la sangre; 2) dicha sustancia puede ser removida de manera suficiente para reducir significativamente la morbilidad (3).
El volumen plasmático removido depende de la volemia del paciente, de la distribución de la sustancia entre el espacio intravascular y extravascular y de la rapidez con que la sustancia se equilibra entre los distintos compartimientos corporales. El retorno de la sustancia a los niveles previos a la plasmaféresis está determinado por el balance de síntesis, catabolismo y equilibrio entre los compartimientos. La administración de medicamentos inmunosupresores afecta la contribución de la síntesis en dicho equilibrio (4).
Dentro de la cinética de la depuración de la sustancia, en general, el intercambio de 1 a 1,5 volúmenes plasmáticos remueve cerca de 2/3 de los niveles plasmáticos. La gráfica 1 demuestra que incrementar los niveles de remoción de plasma no impacta de manera significativa en la fracción de la sustancia de interés.
 El modelo de la figura 1, no siempre se aplica en todos los pacientes. Lo anterior, debido a cálculos erróneos del volumen plasmático o de la concentración de la sustancia implicada. En otras ocasiones, puede ser debido al equilibrio entre los compartimientos líquidos corporales o por pequeño tamaño de la molécula.
Es clave estimar el volumen sanguíneo, el plasmático y el hematocrito para determinar el volumen extracorpóreo adecuado en ciertos procedimientos y categorías de cuadros clínicos, así como la “dosis” de plasma intercambiado. Para minimizar el riesgo de hipovolemia, el volumen de sangre extracorpórea se limitó al 15% de la volemia. Al parecer, el hematocrito durante el procedimiento es un mejor predictor de la tolerancia del paciente a la aféresis. Se calcula de la siguiente forma:
100 x (volumen celular – volumen celular extracorpóreo)/volumen sanguíneo
Por ejemplo, un paciente masculino de 70 Kg, tendrá una volemia de 4,9 L; con un hematocrito de 45%, un volumen celular de 4,9 x 45% = 2,205 L. Asumiendo un volumen extracorpóreo de 500 mL, un volumen celular extracorpóreo = 225 mL. Entonces, el hematocrito después del procedimiento será:
100 x (2205 mL – 225 mL)/4900 mL = 40,41%

Líquidos de reemplazo
Con respecto a los fluidos de reemplazo durante plasmaféresis, es necesario que cumplan con la función oncótica del plasma. Las soluciones de albúmina al 4% o 5% en solución salina normal son las que con más frecuencia se utilizan. Ésta, es una solución levemente hipertónica que aumenta un poco el flujo de agua hacia el espacio intravascular. La albúmina está pasteurizada para evitar la transmisión de infecciones. El plasma fresco congelado es una opción de reemplazo escogida solamente en casos de ser la alternativa terapéutica de la enfermedad (púrpura trombocitopénica trombótica), para corregir la deficiencia de factores de la coagulación o en un paciente coagulopático con sangrado (5).
Se debe tener extrema precaución con el riesgo de hipovolemia durante la plasmaféresis, en especial cuando coincide con la realización de diálisis. En estos casos se prefiere realizar primero la plasmaféresis para evitar la administración de líquidos endovenosos por depleción de volumen sanguíneo después de diálisis.
Anticoagulación y balance de calcio
Los procedimientos de aféresis requieren anticoagulación para prevenir la formación de coágulos de la sangre extracorpórea. El citrato es el anticoagulante de elección en la mayoría de los procedimientos. Su efecto se fundamenta en la capacidad para quelar el calcio, requerido para la activación plaquetaria y de los factores de la coagulación. Del calcio corporal total, 99% se encuentra en los huesos. Del 1% restante, 40% se encuentra unido a proteínas plasmáticas (albúmina), 13% forma complejos con aniones (lactato, fosfato) y el 47% circula libre (ionizado) participando en los procesos hemostáticos. Es esta fracción, la que es quelada por el citrato.
La toxicidad por citrato es un factor clave en el desarrollo de hipocalcemia como reacción adversa a la plasmaféresis (6). La vida media del citrato infundido es de 30 a 60 minutos. La principal ruta de excreción es hepática y la albúmina infundida puede unirse al calcio ionizado. Lo anterior, impacta de forma negativa en la homeostasis del calcio y debe ser considerado siempre. El descenso en los niveles de calcio se presenta más rápido durante los primeros 15 minutos, y alcanza una reducción del 25% al cabo de 90 minutos. Puede ser útil la reposición de calcio en la solución de albúmina.
La depleción de los niveles de anticuerpos es otro aspecto importante en la plasmaféresis con reposición con albúmina. Sin embargo, la depleción de la respuesta humoral no es frecuente. No se indica la reposición de inmunoglobulina intravenosa. De otro lado, se ha propuesto que después de la plasmaféresis, los niveles de anticuerpos pueden incrementarse por encima de los niveles basales en un fenómeno de rebote, lo cual justificaría la administración, en algunas circunstancias, de medicamentos inmunosupresores.
Evaluación médica de los pacientes
Es fundamental tener en cuenta que la plasmaféresis es un procedimiento médico invasivo con profundas implicaciones fisiológicas. Además del balance del calcio, se afecta la homeostasis de otros electrolitos, la presión oncótica, la osmolaridad, la presión arterial, el riesgo de infección, la hemostasia, el control de la temperatura, entre otros. Supone también una serie de alteraciones hemodinámicas y dilucionales.
Por lo anterior, la evaluación médica del paciente es fundamental, e incluye una historia clínica completa. La frecuencia y el tipo de paraclínicos a solicitar dependen del cuadro clínico del paciente. En general, son útiles, al inicio y al final de las sesiones: hemograma, calcio sérico, función renal y hepática y tiempos de coagulación.
Las indicaciones de aféresis, de acuerdo con la Sociedad Americana de Aféresis (ASFA) se establecen cuatro categorías de acuerdo con los niveles de evidencia y eficacia. La categoría I, es la terapia estándar; II, segunda línea de tratamiento (de soporte o adyuvante); III, beneficio potencial con evidencia insuficiente; IV, no hay eficacia demostrada. Siempre debe hacerse una valoración de los riesgos y beneficios para el paciente, del procedimiento.
En muchos casos, la decisión de iniciar las sesiones de plasmaféresis se toman tan pronto como se hace el diagnóstico. En otros, la decisión se toma bajo circunstancias en las que el beneficio potencial es incierto. Lo anterior, motivado por el desconocimiento completo de la patogénesis de la enfermedad, o por el deseo de ofrecer al paciente alternativas terapéuticas empíricas, cuando otras posibilidades se excluyen o son inaccesibles.
Una vez se define la pertinencia de la aféresis y se completa la evaluación clínica y paraclínica del paciente, se debe definir la rutina y el número de sesiones a realizar, así como el uso de coadyuvantes farmacéuticos para controlar la síntesis del factor implicado o para controlar los síntomas de la enfermedad (7).
Dado que la plasmaféresis hace parte del ejercicio médico, siempre debe haber una comunicación directa, clara y precisa con el paciente, quien debe consentir por escrito la realización del procedimiento.
Aspectos vasculares
El acceso vascular y el flujo sanguíneo entre el paciente y la máquina son fundamentales para el éxito del procedimiento. Se logra a través de venas periféricas, centrales, o una combinación de los dos. En general, el flujo sanguíneo debe asegurar que cada procedimiento se complete en menos de 3 horas, lo cual implica un caudal de 60 - 120 mL/minuto. Para niños y pacientes inestables, el flujo se puede ajustar al desempeño cardiovascular del paciente. Debe tenerse la precaución de la adecuada limpieza de la piel en el momento de hacer la venopunción para evitar infecciones. Se recomiendan agujas con calibre de 17 a 19 G. El tono muscular es útil para mantener un flujo sanguíneo constante. Los pacientes con neuropatías periféricas pueden tener dificultades para mantener el flujo por vías periféricas (8).
Si no es posible asegurar una línea periférica se puede recurrir al catéter venoso central. Sin embargo, es importante señalar que su uso se asocia a reacciones adversas. Estos catéteres resultan útiles cuando se van a realizar varios procedimientos, como en condiciones de púrpura trombocitopénica trombótica o en síndrome pulmón-riñón, o bien, en trastornos que cursan con hipotonía muscular como Guillain-Barré o crisis miasténicas.
Estado hemostático
Cuando se realizan procedimientos de plasmaféresis con reemplazo con soluciones distintas al plasma fresco congelado, el riesgo de coagulopatía dilucional es un problema potencial. Se presenta un incremento en el tiempo de protrombina, en el tiempo de tromboplastina parcial activada y hay un descenso del fibrinógeno, proporcional a la intensidad del intercambio plasmático. A pesar de dichas alteraciones hemostáticas, las complicaciones por sangrado son infrecuentes. No se recomienda la reposición con plasma a menos que el paciente esté sangrando por alguna alteración hemostática de base (6).
Los factores hemostáticos se resintetizan poco después del procedimiento. El fibrinógeno por su parte, puede ser el limitante. Niveles de esta proteína de fase aguda de > 100 mg/dL son hemostáticos. Si los niveles descienden por debajo de este nivel, se puede incrementar el intervalo entre cada procedimiento (cada 72 horas) o recurrir al uso de plasma fresco congelado como fuente de factores de la coagulación y fibrinógeno. Se recomienda realizar las pruebas de laboratorio de función hemostática 12 ó 24 horas después, dado que justo después del procedimiento, los resultados estarán prolongados. Puede haber resultados falsos prolongados si la muestra se tomó de un catéter heparinizado.
Equilibrio ácido-base
El metabolismo del anticoagulante citrato implica el consumo de protones y la generación de bicarbonato. En pacientes con falla renal, en los que la tasa máxima de excreción de bicarbonato está alterada, puede presentarse alcalosis metabólica. La alcalosis hace más susceptibles a los pacientes a la hipocalcemia y a lentificar el metabolismo del citrato. En este tipo de pacientes se debe reducir la tasa de infusión de citrato o bien, cambiar la proporción sangre/anticoagulante (6).

Cambios hemodinámicos
Uno de los más importantes cambios fisiológicos se relaciona con el cambio de volumen de los compartimientos líquidos corporales. La sobrecarga de volumen es un problema para los pacientes con falla cardiaca o renal. Los cambios hemodinámicos son más frecuentes cuando los volúmenes extracorpóreos son grandes e intermitentes. Lo anterior es importante en pacientes con riesgo de inestabilidad hemodinámica en los cuales la hipovolemia transitoria puede ser sintomática. La remoción del plasma implica la remoción de los medicamentos y el cambio de los volúmenes de distribución. La cantidad del fármaco removida depende además de su vida media y de su unión con proteínas plasmáticas (9).
Se demostró que la realización de plasmaféresis no implica una reducción significativa de las células sanguíneas circulantes y no se asocian a reacciones adversas. En pacientes con marcada trombocitopenia, es importante considerar la pérdida de plaquetas durante los procedimientos y asegurar un control después de la realización de los mismos.
Durante los procedimientos de aféresis, algunas proteínas pueden activarse al contacto con superficies extrañas. La activación de la cascada de la coagulación se previene a través del citrato. Sin embargo, otras proteínas, en especial las relacionadas con el sistema de quininas, pueden activarse y causar eventos adversos. Es el caso de los pacientes que reciben inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, quienes pueden experimentar eritema, hipotensión y disnea, dada su incapacidad de inhibir la activación de la bradiquinina (6).
Eventos adversos
Como en todos los procedimientos invasivos, en la plasmaféresis pueden ocurrir eventos adversos. Éstos pueden ser súbitos o paulatinos. Lo importante es identificarlos y corregirlos de manera oportuna. La incidencia de eventos adversos es de 4% - 5%, siendo más frecuentes durante las primeras sesiones. En la mayoría de las series revisadas, las reacciones más frecuentes fueron fiebre (7,7%), urticaria (7,4%), parestesias (7,3%), prurito (5,8%), taquicardia (5,6%) e hipotensión leve (5,6%). La frecuencia de eventos adversos fue mayor en los casos de reposición con plasma comparado con el uso de albúmina. Una proporción minúscula requiere que el procedimiento sea interrumpido. La mortalidad asociada a plasmaféresis es teórica (9).
Hipocalcemia
En general, la hipocalcemia inducida por citrato es bien tolerada en la mayoría de los pacientes. En algunos se pueden presentar parestesias periorales o periféricas. Con menor frecuencia aparece disgeusia, náuseas y fosfenos. Algunos pacientes pueden empeorar su cuadro clínico, en especial, la debilidad causada por la miastenia. El umbral para las manifestaciones clínicas de la hipocalcemia se relaciona con el nivel sérico del calcio ionizado y con la tasa de su descenso.
La hipocalcemia severa puede ser causa de contracciones musculares continuas, que aparecen como espasmos carpopedales involuntarios. Si el trastorno no se corrige, los síntomas progresan a la contracción de otros grupos musculares, incluyendo laringoespasmo. Otros hallazgos clínicos incluyen convulsiones tónico-clónicas generalizadas más signos de Chvostek y Trousseau. Lo anterior se puede ver también en alcalosis respiratoria. La reducción en el calcio ionizado puede causar además prolongación de la fase de meseta del potencial de acción lo que conlleva a prolongación del intervalo QT y ensanchamiento del QRS (10).
El manejo del cuadro de hipocalcemia incluye la suspensión del procedimiento y la administración de un suplemento de calcio, teniendo en cuenta que la infusión rápida puede causar arritmias cardiacas y asistolia. Así, el gluconato de calcio al 10% debe administrarse en bolo IV de 5 – 10 mL en 10 – 15 minutos. En algunos centros de aféresis, la administración del gluconato de calcio se hace de forma profiláctica y se adiciona a la solución de albúmina al 5% (10 mL por cada litro de solución) usada durante el procedimiento. El calcio no debe adicionarse al plasma porque activa los factores de la coagulación.
Reacciones vasovagales
Son las reacciones adversas más frecuentes en las donaciones de sangre, así como durante o después de los procedimientos de aféresis. Se manifiestan como palidez y diaforesis, hipotensión y bradicardia. Otros signos y síntomas son piel fría, pulsos periféricos débiles, náuseas, vómito, síncope, incontinencia urinaria o fecal, convulsiones.
Venopunción
Los eventos adversos relacionados con el acceso vascular se relacionan con hematomas, esclerosis venosa y trombosis. Las infecciones son menos frecuentes y dependen de la bioseguridad del procedimiento. Los problemas de flujo a través de los catéteres se relacionan con obstrucciones mecánicas por la postura del paciente o el desarrollo de coágulos intraluminales que pueden ser disueltos con tPA (11).
Reacciones alérgicas
Se asocian al reemplazo del volumen con plasma fresco congelado, aunque también se asocian a medicamentos, almidones, o a esterilización de ciertos insumos con óxido de etileno. Los signos y síntomas incluyen disnea, somnolencia, hipotensión, taquicardia, edema facial, inyección conjuntival. Las reacciones leves y moderadas se pueden tratar con 25 – 50 mg de defenhidramina IV. En los casos de anafilaxia, se puede usar adrenalina 0,3 – 0,5 mL 1:1000 (1mg/mL) SC ó IM. La dosis se puede repetir si no hay respuesta clínica a los 10 – 15 minutos. Otra alterativa es metilprednisolona 100 mg IV.
Otras reacciones adversas
Es importante considerar la interacción de los procedimientos de plasmaféresis con ciertos medicamentos. Por ejemplo, los beta bloqueadores pueden impedir la taquicardia asociada a hipotensión; los calcio antagonistas evitan la vasoconstricción e respuesta a hipovolemia; los inhibidores de la ECA pueden incrementar el riesgo de reacciones alérgicas/anafilácticas. Lo anterior implica una supervisión médica estrecha y una vigilancia continua de los signos vitales del paciente antes, durante y después del procedimiento.
Otras complicaciones derivadas de los procedimientos de aféresis, menos frecuentes, incluyen hemólisis, coagulación y embolismo aéreo. Los equipos actuales cuentan con sistemas de detección de hemoglobina libre así como de aire dentro del sistema, que interrumpen el procedimiento cuando éstos se identifican. De otra parte, las complicaciones tardías de la aféresis incluyen hemorragia, trombosis, infección, anemia y depleción de proteínas plasmáticas (12).
PLASMAFÉRESIS TERAPÉUTICA Y TRASPLANTE DE ÓRGANO SÓLIDO
Desde los años 60 y 70, se inició la noción de tratar a ciertos pacientes (mujeres Rh sensibilizadas, lupus eritematoso sistémico) con procedimientos de recambio plasmático, dado que se creía que la patogénesis de estas enfermedades se relacionaba con la circulación de macromoléculas (14). La plasmaféresis entonces se consideró como el procedimiento por el cual se removían los “humores malignos” de los pacientes en quienes inducían distintos estados nosológicos.
El concepto de humor maligno se ha redefinido poco desde la edad media. En la actualidad, se considera que existen 3 subtipos de moléculas candidatas para su remoción del plasma sanguíneo: 1) moléculas con reconocimiento antigénico específico: anticuerpos o autoanticuerpos; 2) moléculas que alteran las propiedades físicas del plasma (hiperviscosidad, insolubilidad): anticuerpos, complejos inmunes; 3) moléculas tóxicas no inmunogénicas: lipoproteínas.
La gran mayoría de los desórdenes tratados con éxito a través de plasmaféresis terapéutica implican la remoción de IgG, dado que tiene una vida media prolongada y una tasa de síntesis baja. Otros factores removidos como el complemento, las proteínas de la coagulación o los mediadores inflamatorios contribuyen en menor medida con el beneficio terapéutico de la plasmaféresis en virtud de su corta vida media y su elevada tasa de síntesis.
El intercambio de plasma terapéutico o plasmaféresis se ha utilizado con éxito en el tratamiento de muchos desórdenes hematológicos, neurológicos, renales, reumáticos y metabólicos. En muchas situaciones clínicas, la plasmaféresis se utiliza para remover macromoléculas tóxicas o patogénicas (anticuerpos, proteínas plasmáticas anormales). El objetivo terapéutico de la plasmaféresis es reducir los niveles circulantes de estas moléculas para mitigar el proceso patológico subyacente. La plasmaféresis terapéutica se utiliza además para reemplazar una sustancia que está normalmente en el plasma, cuya ausencia es deletérea para el paciente.
Plasmaféresis y rechazo humoral agudo
Se estima que se presenta rechazo humoral agudo en el 2% a 10% de los pacientes trasplantados de riñón, con tasas de sobrevida del injerto a 1 año del 15% a 50% (15). Esta, es una patología que requiere de un diagnóstico y una intervención temprana. El uso de la plasmaféresis en el trasplante de órgano sólido es un área de creciente interés. A pesar del gran número de pacientes que requieren de un trasplante de órgano sólido, pocos tienen finalmente acceso a éste, entre otras causas, por falta de compatibilidad de los sistemas antigénicos entre el donante y el receptor. En ese sentido, muchos grupos desarrollaron protocolos de inmunosupresión e inmunomodulación para facilitar el trasplante e injerto de órganos incompatibles. Entre estos protocolos se incluye con frecuencia la plasmaféresis terapéutica (16 – 22).
La plasmaféresis terapéutica se emplea con éxito en el tratamiento o en la prevención del rechazo al trasplante de órgano sólido. Aunque la respuesta inmune celular es la encargada de mediar la mayoría de los rechazos a los aloinjertos, se puede presentar rechazo en pacientes que tienen anticuerpos preexistentes a los antígenos del sistema ABO o HLA que expresa el injerto. Desde el punto de vista histológico, el rechazo hiperagudo se caracteriza por el depósito de fibrina, el daño endotelial, la infiltración neutrofílica de los vasos sanguíneos pequeños y el daño isquémico del parénquima del órgano trasplantado (23).  
La inmunosupresión profiláctica con corticosteroides y ciclosporina o tacrolimus es el manejo estándar postrasplante en riñón e hígado. Los trasplantados de corazón reciben además, azatioprina o micofenolato mofetilo. Sin embargo, los rechazos se presentan a pesar de estas medidas y son manejados sin éxito, en la gran mayoría de los casos, con pulsos de corticoides o con anticuerpos terapéuticos para reducir las células T o B (24, 25).
En los últimos años, se renovó el interés terapéutico de la plasmaféresis en el manejo de los pacientes con rechazo agudo al trasplante y la presencia de anticuerpos séricos específicos o el depósito de C4 del complemento en el tejido trasplantado (26). Algunos estudios (27) mostraron que los títulos de los anticuerpos HLA o ABO pretrasplante, disminuían con la plasmaféresis. Además, los pacientes con rechazo agudo refractario renal tenían una sobrevida del injerto a largo plazo > 80% después de regímenes de plasmaféresis e inmunoglobulina intravenosa. Otros estudios (28) demostraron una experiencia exitosa en el manejo de los pacientes con rechazo al trasplante cardiaco y deterioro de la función cardiovascular.
La plasmaféresis se emplea además, en pacientes sensibilizados a los antígenos HLA, en quienes sus linfocitos reaccionan contra una gran proporción de la población y tienen una probabilidad disminuida de recibir un trasplante compatible. Las estrategias empleadas incluyen inmunosupresión prospectiva, plasmaféresis terapéutica e inmunoabsorción selectiva de proteínas con A-sefarosa. Lo anterior ha permitido obtener injertos compatibles y prevenir el rechazo hiperagudo (29). Otros protocolos similares fueron útiles en trasplante incompatible ABO de riñón e hígado (30). En estudios más recientes, la plasmaféresis terapéutica facilitó el trasplante de donante vivo de órganos HLA y ABO incompatibles (31).
CONTEXTO
El rechazo humoral agudo al órgano trasplantado se refiere a una disfunción severa asociada a la presencia de anticuerpos circulantes dirigidos contra el órgano donado. Este tipo de rechazo es en general, resistente a la terapia inmunosupresora e inmunomoduladora, y se asocia con un pobre pronóstico respecto a la sobrevida del injerto y del paciente, con pérdidas a un año del 100%, en nuestra institución (comunicación verbal).
Los pacientes con antecedentes transfusionales, de trasplante o de gestación, están en riesgo especial de rechazo humoral de los trasplantes alogénicos de órgano sólido. Por lo anterior, se presenta que la plasmaféresis terapéutica junto con la terapia de inmunoglobulina intravenosa, puede ser un esquema terapéutico útil en el manejo de este grupo de pacientes.
Durante la última década, varios estudios demostraron el papel fundamental de los aloanticuerpos en la fisiopatología del rechazo humoral agudo en los pacientes con trasplante renal (32, 33).
Estos pacientes tienden a presentar de forma temprana y, después del trasplante, disfunción renal severa que no responde a la terapia convencional de supresión contra las células T. Este tipo de rechazo puede representar una respuesta anamnésica del receptor frente a los aloantígenos del donante o bien, representar la presencia de anticuerpos no detectados por las técnicas convencionales de compatibilidad, antes del trasplante. El rechazo humoral agudo, o también llamado rechazo tardío mediado por anticuerpos, no debe confundirse con el rechazo hiperagudo, en el cual una gran cantidad de anticuerpos preformados destruyen el injerto minutos después de completar la anastomosis vascular con el receptor.

Algunos estudios tuvieron resultados exitosos en el manejo con plasmaféresis o terapia con inmunoglobulina intravenosa en pacientes con rechazo humoral agudo gracias a la reducción de los niveles circulantes de aloanticuerpos específicos contra el donante (17).
El presente trabajo describe la utilización de la plasmaféresis terapéutica como terapia coadyuvante en el manejo de dos pacientes hospitalizados en el año 2009 en la Fundación Clínica Shaio de Bogotá D.C., quienes presentaron rechazo humoral agudo al trasplante de aloinjerto renal.

OBJETIVO GENERAL
Implementar en la Fundación Clínica Shaio, el procedimiento de plasmaféresis terapéutica como herramienta fundamental en el protocolo de manejo de los pacientes con trasplante de órgano sólido.

OBEJETIVOS ESPECÍFICOS
1.      Definir la utilidad de la plasmaféresis terapéutica en el manejo de los pacientes con rechazo humoral agudo al trasplante renal.
2.      Describir la frecuencia y los hallazgos clínicos y paraclínicos de la población de pacientes que padecen de rechazo humoral agudo al trasplante renal a través de una base de datos sistematizada desde el año 2006.
3.      Definir el protocolo de manejo, en base a plasmaféresis terapéutica, para aquellos pacientes que presentan una alta inmunización HLA y ABO, y en quienes no es posible compatibilizar un riñón para su trasplante.
4.      Definir el protocolo de manejo de los pacientes con rechazo humoral al trasplante de riñón a nivel nacional con la cooperación de la Red Nacional de Trasplantes del Instituto Nacional de Salud.
MATERIALES Y MÉTODOS
Durante el año 2009 se realizaron en la Institución 35 trasplantes de riñón. De ellos, dos pacientes presentaron rechazo humoral agudo. La inmunosupresión de mantenimiento incluyó ciclosporina, prednisona, azatioprina. Los criterios clínicos utilizados para el diagnóstico de rechazo humoral agudo fueron: 1) características histológicas de rechazo mediado por anticuerpos de acuerdo con los criterios de Banff (13); 2) identificación postransplante de aloanticuerpos a través de métodos citotóxicos y por citometría de flujo; 3) falla en el tratamiento inicial con esteroides y agentes antilinfocíticos; 4) seguimiento clínico y paraclínico de la función renal (presencia de edemas, depuración de creatinina).
Los dos pacientes con diagnóstico de rechazo humoral agudo fueron tratados con cinco ciclos interdiarios de plasmaféresis. Los títulos de anticuerpos no se hicieron de forma rutinaria y no guiaron el número de procedimientos. Cada una de las sesiones de plasmaféresis se realizó por el método de la centrifugación con el equipo CS3000 Baxter/Fenwal.
Cada procedimiento de plasmaféresis estándar consistió en la remoción de un volumen de plasma con el reemplazo en 100% del volumen removido. Antes de cada procedimiento se hizo la evaluación médica y paraclínica respectiva. No fue necesaria la administración de cualquier solución distinta a la albúmina al 5%.

RESULTADOS
Durante el año 2009 se realizaron en la Institución 35 trasplantes de riñón. Dos pacientes (5,7%) desarrollaron rechazo humoral agudo al injerto de riñón cadavérico. El diagnóstico fue hecho de acuerdo con los criterios histológicos de Banff. Los dos pacientes presentaron un incremento rápido de los niveles de creatinina sérica y oliguria, sin respuesta al tratamiento con diuréticos y altas dosis de corticoides. La terapia con esteroides consistió de una dosis de 500 mg IV de metilprednisolona por tres días. Hubo un hombre y un mujer, ninguno tenía un injerto previo, ni antecedentes transfusionales. La paciente femenina tenía antecedentes obstétricos (ver tabla 1). El paciente masculino tenía antecedentes de granulomatosis de Wegener, diagnosticada un año atrás y manejada también con plasmaféresis terapéutica.
Ambos pacientes recibieron el tratamiento con cinco ciclos de plasmaféresis terapéutica e inmunosupresión. No hubo reacciones adversas a los procedimientos realizados en ambos casos. Uno de los pacientes presentó infarto del injerto durante el manejo y falleció al cabo de 7 semanas por criptococosis meníngea. El otro paciente respondió al manejo dado que recuperó su función renal y adquirió independencia de la diálisis. Este paciente recibió en promedio 7,5 intercambios plasmáticos en 9 días. El seguimiento del paciente al cabo de 2 semanas demostró independencia de diálisis y creatinina sérica de 2 mg/dL. El seguimiento a largo plazo se perdió dado que el paciente renunció a cualquier otra intervención médica adicional.
Las características clínicas de los dos pacientes se presentan en la tabla 1.
 Tabla 1. Características clínicas de los pacientes.
PARÁMETRO
PACIENTE 1
PACIENTE 2
Edad
60 años
60 años
Género
Femenino
Masculino
Etiología de la falla renal
Hipertensión arterial – Diabetes Mellitus tipo 2
Granulomatosis de Wegener
Origen del órgano trasplantado
Donante cadavérico
Donante cadavérico
Número de ciclos de plasmaféresis
5
3
Creatinina sérica al inicio del tratamiento
4 mg/dL
4,8 mg/dL
Creatinina sérica al final del tratamiento
4,2 mg/dL (la paciente falleció durante el manejo)
1,2 mg/dL
Tiempo medio desde el trasplante hasta el diagnóstico de rechazo
10 días
90 días
DISCUSIÓN
El diagnóstico de rechazo humoral agudo es cada vez más frecuente entre los pacientes que presentan rechazo al trasplante renal. Requiere un diagnóstico precoz y un manejo oportuno. Muchos pacientes son resistentes a los tratamientos convencionales con inmunosupresores y en general, terminan perdiendo el injerto. Varios esquemas de tratamiento se emplean para el manejo de estos pacientes, aunque no es suficiente la información sobre la sobrevida del injerto y del trasplantado a largo plazo, de aquellos sujetos en los cuales se realizó plasmaféresis terapéutica. En éstos, el objetivo es remover los anticuerpos específicos HLA responsables del rechazo humoral.
Algunos estudios mostraron que el tratamiento de los pacientes con rechazo humoral agudo al trasplante de riñón en quienes se aplicaban técnicas tempranas de remoción de aloanticuerpos, mostraban una recuperación de la función renal en un 70% - 80% de los casos. Lo anterior, si además se consideraba la administración conjunta de inmunoglobulina intravenosa e incluso anticuerpos anti-CD20 (22).
En el caso de los dos pacientes descritos en este estudio, la plasmaféresis terapéutica se inició tan pronto como se obtuvo el diagnóstico histológico de rechazo humoral. En ambos casos la función renal estaba alterada, con valores de creatinina > 4 mg/dL y anasarca. En el caso de la paciente que falleció, el infarto del injerto, sumado al rechazo humoral, condujeron al deterioro acelerado de la función renal y al desenlace fatal. En el otro paciente, las sesiones de plasmaféresis repercutieron de forma positiva en el curso clínico del paciente, con una recuperación clínica y paraclínica evidente al menos, de forma inmediata.
Es importante considerar que el rechazo humoral agudo es una causa importante de falla temprana del injerto, y dado que cada vez se presenta con más frecuencia este diagnóstico, es fundamental iniciar estudios clínicos prospectivos para definir la mejor aproximación terapéutica a estos pacientes que aseguren mejores tasas de sobrevida del injerto.
En este estudio se observó una incidencia de rechazo humoral agudo de 5,7%, cercano a lo informado en otras series (15). El diagnóstico temprano y el tratamiento con plasmaféresis terapéutica como coadyuvante, puede permitir una recuperación aceptable de la función renal en estos pacientes.
Este trabajo evidenció la necesidad institucional de definir un protocolo clínico, tanto para el manejo de los pacientes con rechazo humoral agudo al trasplante de órgano sólido (renal, cardiaco), como para el manejo de aquellos pacientes con un alto grado de inmunización antes del trasplante, que incluya la realización de plasmaféresis terapéutica como terapia coadyuvante. Así mismo, dejó claro la necesidad de hacer un diagnóstico temprano a través del estrecho seguimiento de la función renal, biopsia renal y teñido inmunohistoquímico C4d.
Además, resulta claro que el manejo de los pacientes trasplantados debe ser multidisciplinario. El servicio de medicina transfusional y del laboratorio clínico es apoyo fundamental en este proceso, no sólo en la realización de los procedimientos de plasmaféresis, sino también para hacer el seguimiento inmunohistoquímico e histológico de los pacientes junto con el departamento de patología.

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1 comentario:

  1. Gracias por actualizar, nuestros conocimientos en Hemoterapia.

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